Ieteicams, 2019

Redaktora Izvēle

Vēzis: Jauns veids, kā sekot retām T šūnām, jāuzlabo imūnterapija
Psihoze: Saikne ar smadzeņu iekaisuma antivielām rada jaunu ārstēšanas cerību
Kā multiplā skleroze ietekmē dzīves ilgumu?

Leikēmija: Vai gēni ietekmē to, kā cilvēki reaģē uz terapiju?

Akūta mieloīda leikēmija vai vēzis, kas ietekmē kaulu smadzenes, progresē strauji. Tās cēloņi vēl nav labi saprotami. Parasti šāda veida leikēmijas ārstēšana ir ķīmijterapija, bet daži cilvēki uz to reaģē labāk nekā citi. Jauns pētījums izskaidro, kāpēc tas ir.


Kā cilvēka ģenētiskā grima ietekmē viņu reakciju uz akūtu mieloīdu leikēmiju?

Saskaņā ar nesen veiktu pētījumu, kura secinājumi tagad parādās žurnālā JCI Insight - ķīmijterapijas pieejai akūtai mieloīdu leikēmijai (AML) ir atbildes reakcijas līmenis 40–70%.

Tomēr "vairāk nekā puse pacientu atkārtojas 3 gadu laikā."

Kas padara dažus indivīdus labāk reaģē uz ārstēšanu un kam pēc terapijas ir mazāka varbūtība recidīvam?

Pirmais pētījuma autors Dr. Irum Khan un viņa kolēģi no Ilinoisas Universitātes Čikāgā (UIC) ziņo, ka apmēram trešdaļai cilvēku, kam diagnosticēta AML, ir īpašs gēna variants, ko sauc par NPM1, un tieši šiem cilvēkiem ir labāka reakcija ārstēšanu.

Pētījumā pētnieki parādīja, kā NPM1 mutācija dod labumu cilvēkiem ar AML, un viņi apspriež, kā to rezultāti var uzlabot un efektīvāk ārstēt šo slimību.

Galvenā ģenētiskā mutācija

Kā paskaidro pētnieki, saistība starp NPM1 gēna mutāciju un uzlaboto atbildes reakciju pirmo reizi tika atklāta UIC pētniekam Andrejam Gartelam un kolēģiem iepriekšējos pētījumos.

NPM1 kodē tādu pašu nosaukumu proteīnu, kas savukārt regulē citas proteīna, kas pazīstams kā FOXM1, aktivitāti un ietekmē to stāvokli. Parasti NPM1 proteīns saglabā FOXM1 šūnu kodolos.

Vēža šūnās tas ļauj FOXM1 aktivizēt noteiktus onkogēnus vai gēnus, kuriem ir aktīva nozīme vēža augšanā. Cilvēki ar augstu FOXM1 līmeni bieži novēro sliktākus rezultātus pēc ārstēšanas.

Tomēr indivīdiem ar specifisku mutāciju NPM1 gēnā FOXM1 ir "izspiests" no šūnu kodola - kur tas var ietekmēt gēnu aktivitāti - un citoplazmā, tādējādi nodrošinot, ka šis proteīns ir "izolēts" un nespēj mijiedarboties ar onkogēni.

Tas nozīmē, ka cilvēki ar NPM1 gēnu mutāciju labāk reaģē uz ķīmijterapiju, kā arī uzlabo ilgtermiņa rezultātus.

Ņemot vērā šos rezultātus, UIC pētnieki hipotēzi, ka, ja viņi varētu mērķēt un bloķēt FOXM1 cilvēkiem ar AML, kuriem nav labvēlīga NPM1 gēna varianta, tie varētu uzlabot šo indivīdu reakciju uz ķīmijterapiju.

Kā viena olbaltumviela ietekmē prognozi

Jaunajā pētījumā Khan, Gartel un kolēģi nolēma tuvāk aplūkot NPM1 un FOXM1 proteīna mehānismus AML gadījumā. Pirmkārt, tie savāca un analizēja kaulu smadzeņu šūnu paraugus no 77 cilvēkiem, kuriem bija šāds stāvoklis.

Pētnieku analīze apstiprināja, ka FOXM1 klātbūtne šūnu kodolos bija saistīta ar vājāku reakciju uz ķīmijterapiju.

"Kad mēs pēc tam apskatījām pacientu medicīniskos datus, mēs redzējām, ka tiem, kuriem ir FOXM1, kas atrodas to vēža šūnu kodolā, bija sliktāki ārstēšanas rezultāti, augstāks ķīmijterapijas rezistences līmenis un zemāks izdzīvošanas rādītājs, salīdzinot ar pacientiem bez FOXM1, kas atrodas kodolā. . "

Irum Khan

Viņi arī pārbaudīja šos rezultātus ar leikēmijas peles modeli, kur grauzēji tika izstrādāti, lai ražotu vairāk FOXM1, kas stimulētu šīs slimības attīstību.

Kad šīs peles tika ārstētas ar citarabīnu - ķīmijterapijas līdzekli, ko bieži lieto AML terapijā, pētnieki pamanīja, ka šie dzīvnieki ārstēšanai bija mazāk labi, salīdzinot ar grauzējiem ar leikēmiju, bet ar normālu FOXM1 līmeni.

"Mūsu secinājums liecina, ka FOXM1 pārmērīga ekspresija tieši inducē ķīmijizturību [pretestību ķīmijterapijai], kas atbilst tam, ko mēs redzējām, analizējot pacientu FOXM1 līmeni un to ārstēšanas rezultātus," saka Khan.

Labākas terapijas meklēšana

Visbeidzot, pētniecības grupa izmantoja in vitro eksperimentus ar AML šūnām, lai pārbaudītu jaunas zāles - ixazomib, kas pašlaik tiek lietots multiplās mielomas, asins vēža veida ārstēšanai -, ārstējot mieloīdu leikēmiju.

Pētnieki redzēja, ka ixazomib parādīja solījumu, jo īpaši, jo tas bloķēja FOXM1 aktivitāti šūnās.

Arī tad, kad Khan un kolēģi ārstēja AML šūnas gan ar ixazomib, gan ķīmijterapijas zālēm, ko parasti lietoja mieloīdu leikēmijas ārstēšanai - piemēram, citarabīnu un antraciklīnus -, vēža šūnas nomira daudz augstākā ātrumā, salīdzinot ar to, kad tās lietoja tikai standarta ķīmijterapiju.

"Iksazomibs," skaidro Gartels, "radīja sinerģisku ķīmijterapijas reakciju, pievienojot to standarta ķīmijterapijai," piebilst: "Mēs uzskatām, ka to izraisa ixazomib, kas inhibē FOXM1 aktivitāti."

Savukārt Khan uzsver, ka "[šeit] ir reāla neapmierināta vajadzība pēc jauniem veidiem, kā apiet pretestību pret ķīmijterapiju, ka pacientiem, kuriem šīs labvēlīgās mutācijas nereti bieži sastopas."

Tāpēc pētnieki cenšas turpināt pārbaudīt savu jauno kombinēto zāļu stratēģiju, cerot, ka nākotnē viņi varēs to piemērot personām ar AML un sliktu reakciju uz regulāru ārstēšanu.

"Zāles, kas nomāc FOXM1 kombinācijā ar standarta ārstēšanu, piemēram, ixazomib, radīs labākus rezultātus," saka Khan, "bet klīniskie pētījumi būs nepieciešami, lai pierādītu šo teoriju."

Populārākas Kategorijas

Top